Gesteunde projecten

Project NKI 2005-3382 van Dr. D.S. Peeper uit Amsterdam, getiteld ‘The role of the neutrotrophic tyrosine kinase receptor TrkB in anoikis resistance, invasion and metastasis of human tumors’

Algemene gegevens
Onderzoeksproject: NKI 2005-3382
Titel project: The role of the neutrotrophic tyrosine kinase receptor TrkB in anoikis resistance, invasion and metastasis of human tumors
Uitvoering: Dr. D.S. Peeper, Nederlands Kanker Instituut Amsterdam
Onderzoeksperiode: 4 jaar
Kosten totaal: € 412.000,-

Verslag
Het is altijd een spannend moment, wanneer iemand bij wie kanker is vastgesteld na een reeks van aanvullende onderzoeken de uitslag hiervan te horen krijgt. “Is er sprake van uitzaaiingen?”, is een van de belangrijkste zaken die de patiënt dan wil weten. Want ofschoon het succes van de behandeling van veel vormen van kanker de afgelopen decennia met sprongen is toegenomen, blijft het behandelen van uitzaaiingen nog steeds moeilijk. Is een tumor uitgezaaid, dan dalen de vooruitzichten op genezing meteen aanzienlijk. De meeste kankerpatiënten overlijden dan ook niet aan de directe gevolgen van de eigenlijke tumor, maar vanwege de uitzaaiingen daarvan. Een uitzaaiing van een tumor (in vaktaal metastase genoemd) is, biologisch gezien, eigenlijk een heel raar fenomeen. Verplaatsen zich tijdens ons prille begin als mens nog wel eens groepjes cellen in ons lichaam om elders uit te groeien tot een nieuw orgaan of weefsel, na onze geboorte zijn onze cellen in principe erg honkvast. Levercellen blijven in de lever, longcellen in de longen enzovoort. En al zou een levercel los raken van de lever, dan zal hij niet in staat zijn elders in het lichaam uit te groeien tot een extra lever. Het lichaam houdt namelijk niet van zomaar rondzwervende cellen en kent daarom veiligheidsmaatregelen die dergelijke ‘dakloze’ cellen onmiddellijk tot de orde roepen. Mist een lichaamscel het contact met zijn natuurlijke omgeving, zijn vaste buren, dan activeert dit in de dakloze cel allerlei mechanismen die de cel uiteindelijk doen afsterven. Anoikis heet dit principe, een woord dat is afgeleid van het oud-Griekse woord voor dakloos.

Cellen van tumoren houden zich echter (zoals gewoonlijk) niet aan de regels. Zij zijn niet alleen in staat zich relatief gemakkelijk los te maken uit het oorspronkelijke tumorweefsel, maar ook zich tijdens het hierop volgende ‘dakloze’ bestaan te handhaven. Ze verplaatsen zich via het bloed of de lymfevloeistof naar andere delen van het lichaam, weten daar voet aan de grond te krijgen en vervolgens uit te groeien tot een nieuwe tumor, een uitzaaiing. Dit alles zonder dat de biochemische mechanismen van de anoikis actief worden. Onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut, onder leiding van dr. Daniël Peeper, in Amsterdam proberen al enige tijd uit te zoeken hoe sommige kankercellen weerstand weten te bieden aan mechanismen van anoikis. Onlangs stuitten zij daarbij op een gen, TrkB geheten, dat hierbij mogelijk een cruciale rol speelt. Als dit gen actief is in de cel, maakt het een eiwit aan dat zich nestelt in de celmembraan, het vetachtige schilletje dat de buitenkant van de cel vormt. Cellen met veel TrkB-eiwit op hun oppervlak, blijken bij proeven in een kweekschaaltje veel beter in staat te overleven als ‘dakloze’ dan cellen zonder TrkB-eiwit op het oppervlak. Worden cellen met veel TrkB ingebracht in muizen, dan groeien deze cellen bovendien uit tot zeer agressieve en snel uitzaaiingen vormende tumoren. Hieruit hebben de onderzoekers (o.a. in het prestigieuze wetenschapsblad Nature) geconcludeerd dat activering van het TrkB-gen wel eens van essentieel belang zou kunnen zijn bij het ontstaan van uitzaaiingen van bepaalde typen tumoren.

In het huidige project willen zij deze veronderstelling daarom verder onderzoeken. Ten eerste willen ze nagaan of TrkB ook in menselijke tumoren betrokken is bij het ontstaan van uitzaaiingen, en zo ja, of dat verloopt via het onderdrukken van het proces van anoikis. Indirecte aanwijzing hiervoor zijn er al. Zo blijkt het TrkB-gen erg actief in diverse agressieve tumoren.
Ook zijn er veranderingen (mutaties) in het gen aangetroffen in sommige darmtumoren bij mensen. Experimenten met gekweekte menselijke tumorcellen waarin de activiteit van het TrkB-gen onderdrukt wordt, moeten uitwijzen of er in menselijke tumoren een oorzaak-gevolg relatie bestaat tussen de aanwezigheid van een actief TrkB-gen en het ontstaan van uitzaaiingen.

Kan dit laatste worden aangetoond, dan ligt in principe de weg open naar nieuwe vormen van therapie die het uitzaaien van TrkB-producerende tumoren zou kunnen tegengaan. Immers, als het mogelijk is in een levend wezen verhoogde activiteit van het TrkB-gen op de een of andere manier te blokkeren, dan zou de kans op het ontstaan van uitzaaiingen bij die vormen van kanker sterk afnemen. Om dergelijke vormen van therapie te ontwikken, en ook om het oorzakelijk verband tussen TrkB en uitzaaiende tumoren aan te tonen, is het nodig over een goed diermodel te beschikken waarmee het effect van allerlei middelen op de activiteit van TrkB getest kan worden. Een tweede doel van het huidige project is daarom het kweken van een muizenstam waarin het TrkB-gen in verhoogde mate actief is in de cellen. Tenslotte gaan de onderzoekers in dit project ook verder met het ontrafelen van de precieze biochemische stappen die in de tumorcel leiden tot activering van het TrkB-gen. De kennis die dit oplevert, kan de weg wijzen naar middelen waarmee deze activering kan worden geblokkeerd. De weg dus naar medicijnen die het ontstaan van uitzaaiingen een halt kunnen toeroepen. En aangezien een dergelijke vorm van therapie gebruik zal maken van een zeer specifieke afwijking van de tumorcel, is het tevens de verwachting dat die therapie minder ongewenste bijwerkingen zal hebben dan veel van de huidige, veelal aspecifieke vormen van antikanker-therapie.

Project NKI 2009-4552 van Dr. D.S. Peeper uit Amsterdam, getiteld ‘Dissecting the essential contribution of Fra-1 to human tumor cell metastasis’

Algemene gegevens
Uitvoering: Prof.dr. D.S. Peeper, dr. T.L.J. Gallenne, NKI-AVL te Amsterdam
Onderzoeksperiode: 4 jaar (start op 1 januari 2010)
Kosten totaal: € 587.400,-

Verslag

Motivatie
Uitzaaiingen of metastasen zijn in de oncologie kwaadaardige gezwellen die op een andere plaats optreden dan het oorspronkelijke, zogeheten primaire gezwel. Ze ontstaan doordat cellen zich losmaken van de primaire tumor, door het lichaam verplaatsen en uiteindelijk secundaire tumoren vormen. 

Metastasen vormen de voornaamste doodsoorzaak bij kankerpatiënten: als een tumor is uitgezaaid neemt de overlevingskans enorm af doordat de ziekte veel moeilijker te bestrijden wordt. Een operatie is dan bijvoorbeeld veelal niet meer toereikend, en locale bestraling evenmin. Ook als de kanker terugkeert na wat een succesvolle behandeling leek, neemt de overlevingskans aanzienlijk af. Vandaar dat er in de kankerbestrijding pogingen worden gedaan om uitzaaiing te voorkomen. 

De kankercellen kunnen zich op verschillende manieren door het lichaam verspreiden: via het bloed, via de lymfeklieren of door een holte in het lichaam, bijvoorbeeld de buikholte. De uitzaaiing gaat meestal uit van een klein aantal cellen die zich ergens in het lichaam vestigen en op die plek uitgroeien tot een nieuwe tumor. 

Aangenomen wordt dat er in het menselijk lichaam regelmechanismen bestaan die metastasering voorkomen. Een van de processen die hierbij mogelijk een rol spelen wordt anoikis genoemd. Dit proces heeft te maken met de noodzaak voor (kanker)cellen om nauwe fysieke interacties aan te gaan met hun directe omgeving via het hechten aan naburige cellen en structuren. Vallen deze interacties weg, dan krijgt de cel een sterk signaal dat ervoor zorgt dat hij zelfmoord pleegt: anoikis. 

Als cellen nu na het loslaten van de primaire tumor in bloed- of lymfecirculatie terechtkomen, kunnen ze niet de genoemde interacties aangaan die overleving mogelijk maken en zullen ze dus afsterven. Zo wordt metastasering bemoeilijkt. Deze hypothese biedt hoop; door interacties van tumorcellen met de directe omgeving onmogelijk te maken zouden uitzaaiingen dus wellicht kunnen worden voorkomen. Hoe de voorkoming van metastasering precies in zijn werk gaat wordt op het moment nog volop onderzocht. 

Vooronderzoek
Zo hebben de onderzoekers van dit project, prof.dr. D.S. Peeper en dr. T.L.J. Gallenne van het NKIAVL te Amsterdam, in het kader van een vorig KWF-onderzoek een zogeheten metastasegen geïdentificeerd, TrkB geheten. Inderdaad wees nadere analyse van dit gen uit dat het een krachtig overlevingssignaal genereert dat anoikis voorkomt wanneer cellen interacties met hun omgeving verliezen. 

Om na te gaan of er een verband bestaat tussen TrkB-producerende cellen en metastaserende eigenschappen van tumoren heeft het onderzoeksteam in dit voorgaande project de cellen ingebracht in muizen. Inderdaad ontwikkelden deze muizen binnen heel korte tijd extreem agressieve en metastaserende tumoren. Momenteel wordt onderzocht of TrkB, dat regelmatig overactief is in tumoren, wellicht als nieuw aangrijpingspunt voor behandeling kan dienen. 

Terwijl het team enerzijds de rol van TrkB bij kanker verder onderzocht, is dit gen ook als een soort zoeklicht gebruikt om nieuwe metastasegenen te vinden. Welke genen komen ook bij dit metastasering-bevorderende proces om de hoek kijken en spelen dus mogelijk een rol bij het uitzaaien van kankercellen? Ook dit projectonderdeel was succesvol en heeft geresulteerd in de identificatie van het Fra-1-gen, dat essentieel blijkt te zijn voor het vermogen van tumorcellen om uit te zaaien. 

De onderzoekers hebben inmiddels aangetoond dat Fra-1 niet alleen onontbeerlijk is voor de uitzaaiing van TrkB-producerende cellen, maar ook essentieel voor het vermogen van menselijke borstkankercellen om te metastaseren: als de activiteit van dit gen werd geblokkeerd, konden de cellen niet meer uitzaaien. Tevens bleek dat door te kijken naar de activiteit van het Fra-1 gen met grote nauwkeurigheid kon worden voorspeld of borstkankerpatiënten een goede dan wel een slechte prognose hebben. Met behulp van deze kennis kan de juiste therapie voor patiënten nauwkeuriger worden vastgesteld. 

Doel van het onderzoek
In deze projectaanvraag willen de onderzoekers dit onderzoek continueren, en nagaan waarom Fra-1 zo belangrijk is voor het uitzaaien van borstkankercellen. Daarnaast willen ze bekijken of dit gen ook belangrijk is voor het uitzaaien van andere typen tumoren. Ten slotte willen ze proberen om nieuwe essentiële metastasegenen te vinden, die in de toekomst wellicht gebruikt kunnen worden voor nieuwe behandelmethoden. 

Plan van aanpak
Het project bestaat uit vier stadia:

• In het eerste stadium wordt onderzocht wat de rol van Fra-1 is bij het uitzaaien van tumorcellen. Metastasering bestaat uit een zevental fases; bekeken wordt waar Fra-1 precies belangrijk is. Tevens wordt onderzocht wat het effect is van Fra-1-remming in een volgroeide tumor.
• Nagaan of Fra-1 ook een rol speelt bij andere typen tumoren, behalve bij borstkanker. De onderzoekers hebben al gevonden dat Fra-1 niet alleen in metastaserende borsttumoren maar ook in andere typen tumoren, zoals in de darm, long en prostaat, vaak overactief is. Onderzocht zal worden of Fra-1- remming ook het uitzaaiend vermogen van die tumoren onderdrukt.<.li>
• Achterhalen welke genen zorgen voor overproductie van Fra-1 in borstkankercellen. Indien factoren worden gevonden die verantwoordelijk zijn voor de hoge activiteit van Fra-1 in metastaserende tumoren, dan zouden die in principe ook als nieuwe aangrijpingspunten voor therapie kunnen fungeren.
• Identificeren welke andere genen behalve Fra-1 een rol spelen bij het uitzaaiingproces van borstkankercellen. De rol van Fra-1 in tumorcellen is om grote sets van genen te activeren, waarvan een deel betrokken is bij metastasering. De onderzoekers richten zich op een set van 31 genen, waarvan ze inmiddels weten dat ze overactief zijn in agressieve borsttumoren. De productie van elk van deze genen zal worden geremd, stuk voor stuk, en het effect daarvan op metastasering zal worden onderzocht. Zo wordt niet alleen duidelijk hoe Fra-1-metastasering stimuleert, maar worden mogelijk ook nieuwe aangrijpingspunten voor therapie gevonden, hetgeen in toekomstige studies uitgewerkt kan worden.

Relevantie, verwachte resultaten
Uitzaaiingen vormen de belangrijkste doodsoorzaak bij kankerpatiënten. Een tumor die is uitgezaaid is aanzienlijk moeilijker te behandelen dan de primaire tumor. Daarom willen de onderzoekers in dit project nagaan welke processen hierbij een rol spelen. Hiertoe vonden en analyseerden zij in eerdere projecten al enkele genen die bij de uitzaaiingen een belangrijke rol spelen. 

Als de exacte rol hiervan bekend is, kan vervolgens worden gekeken of de gevonden informatie wellicht kan worden gebruikt om de geanalyseerde processen tegen te gaan. Met de resultaten van het onderzoeksteam zou het wellicht mogelijk zijn om juist die patiënten voor behandeling te selecteren die een slechte prognose hebben, en waarin het aangrijpingspunt voor een (nog te ontwikkelen) tumorremmer aanwezig is. Als er een manier wordt gevonden om de kans op uitzaaiingen te voorkomen, zal de overlevingskans van kankerpatiënten aanzienlijk toenemen. Omdat het in dit project waarschijnlijk ook om meerdere vormen van kanker gaat, is dergelijk onderzoek van groot belang voor de kankerbestrijding.

Dit project wordt mede mogelijk gemaakt door de opbrengsten van de Scorpio Party en is van groot belang voor lever- en galwegen/pancreas. Vitesse heeft het project ook geadopteerd n.a.v. het overlijden van Theo Bos aan alvleesklierkanker.

Algemene gegevens
Projectcode: UVA 2012-5696
Projectleiders: Dr. G. van Tienhoven , Prof.dr. C.H.J. van Eijck , Prof.dr. C.J.A. Punt
Instituut: Academisch Medisch Centrum Onderzoeksperiode: 3 jaar (start op 1 april 2013)
Soort onderzoek: Datamanegement voor klinische studies
Status: Project lopend
Eindverslag: 2017
Totaal budget: € 495.938,-

Verslag
Pancreas carcinoom heeft een slechte prognose. Pancreaticoduodenectomie kan genezing bieden maar slechts een klein deel van de tumoren is resectabel, en zelfs na resectie is de kans op overleving beperkt. Adjuvante gemcitabine chemotherapie geeft enige overlevingswinst. De uitkomst van een groot aantal niet-gecontroleerde fase II studies en een SEER database studie suggereren dat preoperatieve radiochemotherapie bij patiënten met een (borderline) resectabel pancreascarcinoom het resectiepercentage en het R0 resectie percentage kan vergroten en daarmee de overleving verbeteren. De aan fase II studies inherente selectiebias (bijvoorbeeld door alleen te rapporteren over patiënten die een R0 resectie hebben ondergaan) bemoeilijkt de interpretatie van deze resultaten. Prospectieve gerandomiseerde fase 3 studies met een analyse naar intentie van behandeling zijn nodig.

De Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) start een prospectief gerandomiseerde fase 3 trial om de hypothese dat preoperatieve radiochemotherapie de overleving kan verbeteren onderzoekt: PREOPANC. Patiënten met een resectabel of borderline resectabel pancreascarcinoom worden gerandomiseerd tussen chirurgie gevolgd door 6 maanden adjuvante gemcitabine (standaard arm), en neoadjuvante chemotherapie: 3 kuren volledig gedoseerde gemcitabine met gehypofractioneerde radiotherapie tijdens de middelste kuur, gevolgd door chirurgie en 4 maanden adjuvante gemcitabine (experimentele arm). De haalbaarheid van dit schema is in eerdere fase I en II studies aangetoond, het lijkt effectief , ook tegen potentiële afstandsmetastasen omdat het op een volledige dosis gemcitabine berust. Het biedt voldoende tijd voor ‘downstaging’, zonder toename van vroege afstandsmetastasering. Er wordt gestratificeerd voor resectabiliteit of borderline resectabiliteit. In de experimentele arm wordt galwegdrainage en laparoscopie uitgevoerd voorafgaande aan radiochemotherapie. In totaal zijn 244 patiënten nodig (176 events) om met 80% power een verschil in mediane totale overleving (naar behandelingsintentie) aan te tonen van 6 maanden (van 11 naar 17 maanden).

Scorpio Party maakt start complementaire zorg in het Hagaziekenhuis mogelijk

Met de opbrengst van de Scorpio Party van vorig jaar is in 2014 veel werk verzet om patiënten in het Hagaziekenhuis in de toekomst een nog completer pallet aan zorg te kunnen aanbieden. Een belangrijk onderdeel hierbij is het gericht kunnen aanbieden van complementaire zorg, zoals yoga of mindfulness, van voedingsadviezen zoals het gebruik van powerfoods, vitamines en voedingssupplementen, maar ook behandelingen zoals accupunctuur, massage, hypnotherapie of planten- en kruidengeneeskunde.

Wij zijn begonnen met een enquête onder patiënten op de polikliniek hematologie. Een professionele web-based vragenlijst is ontwikkeld samen met het Louis Bolk en het van Praag Instituut, beiden gerenommeerde instanties op het gebied van de complementaire zorg. Inmiddels hebben meer dan 120 patiënten deze vragenlijst ingevuld en op de komende scorpio party zullen de eerste resultaten gepresenteerd worden en kunnen we al wat zeggen over wat voor complementaire zorg patiënten willen. Weten wat de patiënt wil is tenslotte de eerste en belangrijkste stap in dit proces.

Daarnaast is een stuurgroep en een platform complementaire zorg in het HagaZiekenhuis opgericht, zodat we straks serieus aan de gang kunnen met het ontwikkelen van complementaire zorg op maat voor de patiënten van het HagaZiekenhuis.

Dit is allemaal in gang gezet en mogelijk gemaakt met de eerste opbrengsten voor dit project bijeengebracht door de Scorpio Party. Daar kunnen we trots op zijn! Ik hoop dat we komend jaar samen met Scorpio Party verder kunnen bouwen aan dit project: Scorpio voor complete zorg in het HagaZiekenhuis.

Martin Schipperus, internist-hematoloog
HagaZiekenhuis

n.n.b.
n.n.b.